Игра является неким дополнением нашумевших "Хроник Амбреллы". Сюжет разворачивается в 1998 году. В город Раккун прибывают двое молодых людей; офицер полиции, Леон С. Кеннеди, и Клер Редфилд, сестра главного героя первой части, Криса. Они оказываются практически в самом аду, городе заполненном зомби. Чтобы выжить им придётся объединить свои силы и выбраться из этого кошмара. Игра повторяет события Resident Evil 2, Code Veronica и включает в себя ещё несколько дополнительных сценариев, в том числе за Шерри Биркин, и совершенно новый сценарий за Леона, действия которого разворачиваются в Южной Америке. Как и её предшественница, Darkside Chronicles залатает все дыры в сюжете серии Resident Evil.