В игре Killing Floor 2 игрокам предстоит отправиться в континентальную Европу, где неудачный эксперимент Horzine Biotech вызвал массовую вспышку заражения, которая распространилась с ужасающей скоростью и получила непреодолимый импульс, парализовавший Европейский союз. Спустя всего месяц после событий оригинальной игры Killing Floor повсюду распространились образцы-клоны, связь практически отсутствует, цивилизация находится в упадке, правительства пали, а военные силы уничтожены. Жителям Европы пришлось бороться за выживание и самосохранение, а счастливые выжившие ушли в укрытия. Однако не все сдались... Группа гражданских и наемники объединились, чтобы дать отпор вспышке заражения и создать по всей Европе частные военные базы. Игрокам предстоит отправиться в горячие точки, зараженные мутантами, с целью локализовать очаги появления клонов-образцов и уничтожить их.