События Metal Max Xeno: Reborn развиваются в мире, где человечество находится на грани гибели, и лишь последние его представители изо всех сил противостоят смертоносным машинам и мутантам. Всё началось полстолетия тому — люди проиграли войну суперкомпьютеру НОА, превратившему человеческие города в руины. Даже крупнейшие мегаполисы вроде Токио. Остатки людей поселились на военных базах и выбираются наружу лишь на специально подготовленных бронемашинах — гусеничных, колёсных и антигравитационных.

Игроки берут на себя роль одного из выживших, и преследуют цель объединения всех человеческих анклавов. Для этого надо преодолеть бесконечные пустоши, отыскать сигналы, установить связь и уничтожить тысячи врагов, отправляемых революционным компьютером НОА для уничтожения танка игрока. Боевая система Metal Max Xeno: Reborn предусматривает участие в сражениях на бронетехнике или в пешем виде, но последнее рекомендуется только во время исследования подземелий.